2022年6月13日，智能院石云課題組在Nature 子刊，精神病學(xué)領(lǐng)域旗艦學(xué)術(shù)期刊《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）在線發(fā)表了題為《Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human》的科研論文，發(fā)現(xiàn)谷氨酸受體GluA3的功能缺失突變或者抑制GluA3表達(dá)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)會(huì)促進(jìn)人類的攻擊行為，揭示了人類攻擊行為新的遺傳機(jī)制。
人類不恰當(dāng)?shù)墓粜袨椋ㄈ绫┝Ψ缸铮p害社會(huì)和諧、破壞家庭、對(duì)他人造成傷害。然而，攻擊行為的遺傳基礎(chǔ)在很大程度上仍然不清楚。人的行為范式是由腦內(nèi)的神經(jīng)活動(dòng)決定的。在腦內(nèi)，突觸是神經(jīng)元之間進(jìn)行信號(hào)交換的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。神經(jīng)信號(hào)在神經(jīng)元之間的交換依賴于突觸中的神經(jīng)遞質(zhì)，比如谷氨酸。突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸結(jié)合并激活突觸后膜的AMPA型谷氨酸受體，介導(dǎo)離子的流動(dòng)，改變突觸后神經(jīng)元的電活動(dòng)，從而將神經(jīng)信號(hào)從一個(gè)神經(jīng)元（突觸前）傳遞給下一個(gè)神經(jīng)元（突觸后）。因而AMPA受體在人類行為、認(rèn)知、情感等各種神經(jīng)活動(dòng)中起關(guān)鍵作用。
在過去的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)將AMPA受體亞基GluA3的編碼基因從小鼠基因組敲除，雄性小鼠會(huì)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的攻擊行為（圖1）。由于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，位于X染色體上編碼GluA3的基因GRIA3被認(rèn)為是人類攻擊行為的易感基因。然而迄今為止沒有直接證據(jù)表明GRIA3基因和人類的攻擊行為相關(guān)。
在本項(xiàng)研究中，研究人員在三個(gè)歐洲家庭發(fā)現(xiàn)了四位具有突發(fā)攻擊行為的男性患者。他們的基因組分別攜帶GRIA3基因的罕見變體，造成GluA3亞基上G630R或E787G的突變。功能檢測(cè)表明這兩個(gè)突變都造成AMPA受體GluA3功能的散失，也就是說，谷氨酸結(jié)合到突變的GluA3上，不能介導(dǎo)有效的神經(jīng)信號(hào)傳遞。因此，人類GluA3的功能損壞也會(huì)導(dǎo)致攻擊行為，這和基因敲除小鼠的行為范式一致。
研究人員繼續(xù)提問：除了基因突變的病人，在普通人群中是否存在影響GluA3的表達(dá)水平的遺傳因素，從而導(dǎo)致攻擊行為呢？研究人員檢查了GRIA3基因范圍內(nèi)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP）。在192個(gè)高頻SNP中，rs3216834引起了研究人員的注意。rs3216834位點(diǎn)為連續(xù)的鳥苷酸重復(fù)序列，在人群中大多數(shù)人（約78%）帶有9個(gè)鳥苷酸（9G），少數(shù)人帶有7G、8G、10G和11G。從序列上看，rs3216834和周圍的序列容易形成鳥苷酸四聯(lián)體的單鏈DNA結(jié)構(gòu)，從而阻滯了mRNA的轉(zhuǎn)錄。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這個(gè)猜想，并且10G和11G嚴(yán)重抑制GluA3的表達(dá)。研究人員繼續(xù)尋找rs3216834和攻擊行為的證據(jù)。前文說到，攻擊行為和暴力犯罪相關(guān)。研究者進(jìn)而在294位男性暴力犯罪服刑人員中發(fā)現(xiàn)9人攜帶rs3216834-10G，另有1人攜帶11G，占總體的3.4%。而在沒有犯罪記錄的937位社區(qū)男性中，僅有2人攜帶10G（0.2%），并且沒有發(fā)現(xiàn)11G的攜帶者。因而rs3216834-10G，11G的攜帶者在暴力犯罪服刑人員中遠(yuǎn)高于正常對(duì)照人群，是一個(gè)攻擊行為的風(fēng)險(xiǎn)因素（圖1）。
研究人員進(jìn)一步利用GluA3敲除小鼠探究了GluA3功能缺失導(dǎo)致攻擊性行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)理，他們發(fā)現(xiàn)敲除鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)活動(dòng)減低，在前額葉皮層將GluA3補(bǔ)償回去，可以顯著緩解敲除小鼠的攻擊性行為，說明前額葉皮層異常的神經(jīng)活動(dòng)是攻擊性行為的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。
圖1. GluA3敲除的小鼠展現(xiàn)強(qiáng)烈的攻擊行為。在人類，GluA3的突變失去功能，或者SNP導(dǎo)致GluA3表達(dá)下降，促進(jìn)攻擊行為。
該論文是20多位研究人員國(guó)際合作研究的成果，石云研究員是論文的第一通訊作者和總協(xié)調(diào)人。研究工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金，科技部重大專項(xiàng)項(xiàng)目和廣東省科技創(chuàng)新戰(zhàn)略專項(xiàng)資金等基金的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01659-8
